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都氏新藥特藥淺析_改變生活方式,改變身體

發布日期:2018-08-22 閱讀次數:989

過去30年里,200多種針對阿爾茨海默病的實驗藥物宣告失敗。如果沒有新的療法,到2050年時,全世界阿爾茨海默病患者的數量將會劇增。

一項臨床試驗最近帶來了希望之光:重視飲食、鍛煉等生活習慣或可預防癡呆癥。研究中,當受試者遵循一系列保健措施時,他們的記憶、思維靈敏度等認知活動上取得顯著進步。

這項研究的結果足以從飲食、鍛煉和社會融入程度等多個途徑為人們提供預防癡呆的參考意見。

1、活得久還要活得健康

越來越多的人口正邁入高齡階段。19世紀早期,人類的預期壽命只有45歲,如今在大部分歐洲國家、日本、加拿大、澳大利亞,還有更多國家的人口預期壽命已經超過80歲了。如果保持同樣的趨勢,這些國家出生的大部分嬰兒會在未來活過100歲。

伴隨長壽而來的還有一些負面消息。盡管我們比上幾代人活得更久,但多活的那些年并不意味著活得更健康了。世界各地的多項研究顯示,超過60歲的人群中多數人至少患有一種慢性病,比如心臟病或糖尿病。

現代醫學在治療和控制這些疾病方面逐漸開始發揮作用。但是,目前少數幾種常見的老年病依然沒有預防或者治愈的方法,其中最顯眼的就是引起癡呆的罪魁禍首——阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的疾病進程令人痛心,它會讓患者不斷喪失記憶和自我認知感,這種喪失不僅對患者本人是一種折磨,對家人朋友也是殘酷的打擊。

以美國為例,85歲以上的人大約有32%被診斷為阿爾茨海默病。通常,患病時還會伴有其他類型的癡呆,比如由腦血管疾病引起的癡呆。據估算,全世界范圍內,癡呆癥人數已經接近5000萬。假如到2050年仍然沒有新的治療方法有效延緩癡呆,到時將有超過1.3億人患不同類型的癡呆癥。阿爾茨海默病患者將占總癡呆人數的60%~70%,還有20%~25%屬于血管型癡呆。

盡管在全世界范圍內開展的相關臨床試驗已經有100多項,可惜,還沒有任何一項發展出了能夠終止阿爾茨海默病進程的療法或藥物。過去30年里,200多種針對阿爾茨海默病的藥物宣告失敗。但是,這并不意味著我們只能坐以待斃。本文兩位作者參與的一項標準臨床試驗發現,即使沒有新藥,積極改變生活習慣和控制血管危險因素,也能預防和延緩認知衰退。

我們開展的這項研究源自于流行病學調查,目的在于尋找降低阿爾茨海默病風險的方法。這類研究被稱為“關聯研究調查”,通過測量一種健康變量(如抑郁、高血壓)或一種行為(可能是飲食和運動),然后跟蹤調查(一般來說要過很多年)受試者是否患上某種疾病。如果正在觀察的變量和疾病之間出現了很強的關聯性,就表明某這類健康變量或者行為可以被看作是危險因素;同樣,如果發現我們所觀察的一種變量與較低的疾病風險存在相關性,就可以認為這種變量是一種標志,可能對身體起到保護作用。

2、飲食、運動和社交

過去15年的關聯研究提醒我們,保持心血管健康和采取特定的措施(健康飲食、運動、積極社交以及提高受教育程度),或許可以降低患上阿爾茨海默病或其他類型癡呆癥的風險。這些措施對一些特定人群也是有幫助的,即便他們攜帶了會增加患病風險的基因。流行病學家還漸漸找到了一些可能起保護作用的因素,比如與伴侶共同生活,采取地中海式膳食(以魚類、蔬菜、水果和橄欖油為主)。有一些研究表明,控制血壓、控制糖尿病等可以作為一級預防,也就是說,這些措施可以防止癡呆的發生。其他措施或許還可以提供二級預防,也就是說在癥狀還不明顯的初級階段,可以延緩記憶喪失等各種癥狀。

盡管關聯研究表明,這些手段可能有保護作用,但并不能直接證實采用這些手段就一定可以預防癡呆癥。比如,在研究有些人(以地中海膳食為主的人,或是每周鍛煉三次的人)為什么能夠躲開疾病時,流行病學家很可能忽略了其他方面的變量造成的影響。

現在,流行病學家試圖通過統計校正來解決這個問題。但是,要排除一個人生活中所有可能干擾研究結論的因素,幾乎是不可能的。流行病學家永遠沒法保證他們已經完全排除了每一項干擾因素,因為,有時甚至連干擾因素的相關資料都不存在。比如說,個體出生頭幾年的經歷或許非常重要,可能會影響將來高血壓的發展情況,也可能會影響其他引發阿爾茨海默病的健康問題。然而,要獲得有關童年經歷的可靠資料卻十分困難。由于缺少必要的資料,強行總結變量與結果之間的關系,可能得出虛假的聯系,也可能會導出錯誤的結論。此外,當需要同時考慮大量變量時,統計方程本身也會不堪重負。

2010年,如何根據關聯研究建立因果關系的難題得到了更多關注。美國國立衛生研究院也因此發聲,他們表示,目前沒有足夠證據表明哪些建議一定能起到降低認知衰退風險的作用。為了克服這一難題,美國國立衛生研究院建議,研究阿爾茨海默病的科學家開展隨機對照試驗,在研究的同時注意檢測各種相關因素:相比于只檢測單個可能與預防癡呆癥有關的因素,研究人員應該更多地把自己的注意力投入到多種相關因素的聯系上去。

隨機對照試驗是用于檢測一種療法是否有效的金標準,在這個案例里,可以把檢測的變量(例如飲食和運動)與結果(例如預防癡呆癥)之間的關系,表現得更明確。在這樣的試驗中,受試者會隨機分配到治療組和對照組。為避免結果發生偏差,研究者和受試者都不知道誰被安排到哪一組。

過去,很少會實施長期隨機對照試驗,從而研究生活方式的改變如何影響個體健康狀況。因為要準確監測受試者的日常行為難度太大,工作量也太大。盡管如此,出于對高質量數據的需求,美國國立衛生研究院還是建議要把長期隨機對照試驗看作最有必要開展的研究,因為過去只關注單一變量的隨機對照試驗出了很多問題,要么失敗要么結果含混不清。另一方面,研究阿爾茨海默病的人也漸漸認識到,有必要借鑒心臟病和糖尿病的最新預防策略,也就是說,最好針對多重危險因素同時開展研究。

3、開啟大規模試驗

2010年以來,已經有好幾項長期隨機對照研究逐漸開展。其中,最早發表結果的是我們的項目——“芬蘭預防老年人認知損傷與認知障礙的干預研究”(簡稱FINGER)。這項研究重點分明,主要是想在定期提供健康咨詢,及時觀測患者心血管健康的前提下,評估改善飲食、鍛煉身體以及訓練思維是如何對認知健康產生影響的。

受試者年齡都在60到77歲之間,包括由631人組成的治療組和629人組成的對照組。通過歷時2年的研究,我們觀察他們在整體認知上會不會有所不同。為提高試驗成功率,我們參照評測癡呆風險的一項檢驗標準(綜合心血管危險因素、衰老和癡呆,即CAIDE,老年癡呆風險評分),選擇了認知功能減退的風險已升高的個體。

相比對照組,治療組得到的護理包括:營養指導、認知訓練和體育鍛煉,受試者心血管健康狀態也會得到更嚴格的管控。體育鍛煉則包括肌肉力量訓練、有氧運動和姿勢平衡。

治療組利用計算機程序完成了多項認知任務的訓練,從而增強執行功能(包括計劃任務和組織任務)、記憶和內心推理的速度。訓練項目每6個月為一期,在兩期的時間中,他們要在心理學家的帶領下完成6次團體入門訓練,接著每周參加2到3場訓練,每場持續10到15分鐘。此外,還會安排關于老年人認知變化,以及如何改善記憶等主題的集體討論。

我們也會定期檢查受試者在代謝方面和血管健康方面的情況,臨床研究護士曾先后6次測量了受試者的體重、血壓、臀圍和腰圍。在這2年時間里,內科醫生還對受試者的多項檢查結果進行評估。在先后4次的評估工作后,醫生會根據評估結果提出改善日常生活習慣的建議。

FINGER項目對大部分受試者來說都屬于強化干預。在開展研究的這兩年時間中,受試者的生活方式出現了巨大的變化。在嚴格要求下,大部分受試者成功堅持到了最后,只有12%的人在中途提出因健康狀態要退出試驗。此外,治療組中的631名參與者中只有46人表示,在完成任務的過程中遇到了困難。最普遍的問題在于體育鍛煉帶來的酸痛感。從試驗結果來看,我們可以認為,這些標準和要求可以切實改變個人的日常生活方式,使受試者在認知健康方面受益。

不過,還有更重要的問題值得關注,這些改變有沒有真正達到維持認知能力的目標?

兩年后,治療組的受試者在認知方面表現出明顯的進步:平均來說,治療組和對照組的整體認知均有提高,但治療組的提高程度比對照組高25%。另一項分析認為,可以把受試者中出現認知惡化的人數作為指標,結果也同樣令人驚訝:兩年后,對照組中受試者認知衰退的風險要高30%。

在隨機對照實驗中,對照組的參數得以提高往往是由多種原因造成的。比如,在第二次參與同樣的測試時,受試者通常會取得更好的成績。但是,FINGER并沒有傳統意義上的對照組。實際上,對照組的受試者也會定期接受健康咨詢和心血管監控,這算是一種小型干預。

定期檢查和交流也會對受試者起到一定的作用,這些經歷可能促進他們在一定程度上改變自己的生活習慣,從而改善認知功能。我們知道,盡管這種安排可能會縮小兩組結果的差異,但是,我們有倫理上的義務,需要確保試驗對對照組的受試者有一定的好處。當然,在拿到試驗數據后,我們一點也沒有對采取干預手段所取得的成果喪失信心,因為治療組的進步程度確實比對照組更加顯著。

治療組的受試者在其他方面也有顯著進步,比如一些在日常活動中要用到,但常常隨著衰老而逐漸退化的一些功能。相比對照組,治療組的執行能力改善明顯,高出了83%;內心加工速度(完成思維任務所需的時間)更顯著,比對照組高了150%;復雜記憶任務的表現(例如記住較長的清單)則高出了40%。

進一步研究得出的數據,我們還發現,這些措施對特定類型的受試者也有好處。因為攜帶基因突變(APOE e4),部分受試者患阿爾茨海默病的風險更高,對這些人來說,參與試驗對他們有很明顯的作用。在遵循醫生建議,接受一系列生活方式的改變后,他們的認知評價數據顯著提高。這就證明了干預的有效性。不僅如此,測量生物標記物——端粒(位于染色體末端的特殊結構)之后發現,在治療組中,攜帶風險基因的受試者出現了一些有趣的現象:他們的細胞的老化速率變慢了。

4、深入驗證

現在,我們獲得了相當充足的證據,即使年過60,綜合改善飲食、加強鍛煉、積極開展思維訓練和社交活動,并控制心血管問題,也可以改善患者的認知情況。不過,這還只是初級結果,接下來還有很多工作需要開展。

在兩年后,受試者的一些認知功能有所提高,這只能說明改變膳食與運動習慣對癡呆的形成有影響,并不能證明這些措施能夠預防癡呆。為了研究能否延緩癡呆癥的發病時間,我們必須考慮跨度較長的癥狀前時期。要知道,不同類型的癡呆癥,有不同類型的癥狀前特征。比如,在診斷出認知問題的前15到20年,阿爾茨海默病患者就已經開始進入病程了。因此,我們有必要跟蹤更長的時間段。不過,從實際操作的角度出發,我們必須考慮多長的時間是可行的,經濟上也是可以承受的。拉長時間,有利于我們了解整個過程,但操作難度會提高,費用也會相應增加。

我們還希望解決另一個問題。有些患者的大腦已經開始出現變化了,但他們還沒有向醫生報告自己出現認知衰退的現象。對于他們來說,是不是可以通過抵抗生理變化來延緩疾病發展?比如在項目中,那些改變生活方式的措施是不是可以推遲認知問題的發生,是不是可以達到二級預防的目的?如果能將癥狀延遲2到5年,那么對于公共衛生來說,已經是重大推動了。這種延緩意味著許多人很可能不會接到癡呆的診斷書,因為他們可能會在此之前死于別的原因。

從FINGER中得到的經驗還可以為類似的研究提供模型,挖掘流行病學文獻,找出多重危險因素,并采用隨機對照試驗予以檢驗。

現在,我們不需要再等上十年,讓衛生保健專業人員為病人制定建議了,FINGER項目提供的證據表明,病人完全可以采取我們之前提到的一些措施。7年前,美國國立衛生院在召集的會議上提出,當時還沒有任何證據支持的預防措施;現在,如果再召集一次會議,結論就會比當時的積極多了。

美國國立衛生院或許也可從近期發表的研究結果論證,阿爾茨海默病發病率在下降,美國和幾個歐洲國家各種癡呆癥發病率都在下降。之所以會有這樣的趨勢,或許是因為人們得知改變生活方式有助于改善大腦健康后,更自覺地采取了各種措施。

面對眾多失敗的藥物,預防或將成為控制老年癡呆蔓延的最佳途徑,而這就像針對其他類型的慢性病一樣,預防非常重要,需要放在首位。FINGER的研究告訴了我們一些關鍵信息:為了預防阿爾茨海默病,什么時候采取行動或許都不算早,也不會太晚;改變生活方式就可以幫助那些已經出現認知衰退苗頭的人。



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